"Záhadná molekula storočia" - tento epiteton botulotoxínu si zaslúžil svetovú neurologickú komunitu v roku 2000 - presne tisíc rokov histórie od začiatku boja s ním av posledných rokoch - kvôli jeho efektívnemu použitiu na liečbu pacientov s rôznymi chorobami.
Orlova Olga Ratmirovna - neurológ, lekár lekárskych vied, profesor oddelenia nervových ochorení prvej Moskovskej štátnej zdravotníckej univerzity. IM Sechenov a oddelenie plastické a rekonštrukčnej chirurgie, kozmetológie a bunkových technológií RNIMU, predseda Medziregionálnej verejnej organizácie špecialistov na botulotoxicitu (MOOSBT)
Pozadie a mechanizmus účinku botulotoxínu
Botulizmus - Závažná infekčná choroba
Clostridium botulinum je anaeróbna baktéria, ktorá produkuje tepelne odolné spóry, ktoré klíčením produkujú toxín nazývaný botulotoxín. Botulizmus je závažné infekčné ochorenie, ktoré sa prejavuje paralýzou periférnych svalov a autonómnymi poruchami v dôsledku porušenia periférnej cholinergickej mediácie spôsobenej botulínovým neurotoxínom. Názov "botulizmus" alebo "otravu klobásou" pochádza z latinského slova botulus, čo znamená "čierna (krv) klobása".
V súčasnosti je známych 8 sérologických subtypov botulotoxínu: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Serotypy A, B, E, F, G môžu spôsobiť botulizmus u ľudí, ale typ A je najsilnejší. V prírodnej forme a vo forme dávkových foriem je botulínový toxín zmesou rôznych proteínov. Ich hlavnými zložkami sú neurotoxín (biologicky aktívna zložka botulínového toxínu) a netoxické proteíny, ktoré stabilizujú molekulu neurotoxínu (obrázok 1). Aminokyselinové zloženie neurotoxínu typu A je dešifrované, 448 aminokyselín je obsiahnutých v ľahkom reťazci, 848 v ťažkom reťazci. Ostatné sérotypy botulotoxínu (od B do G) sa líšia v počte a sekvencii aminokyselín, najmä v ľahkom reťazci.
Mechanizmus účinku všetkých druhov botulotoxínov.
Hlavný mechanizmus účinku všetkých druhov botulotoxínov spočíva v presynaptickej blokáde transportných proteínov, ktoré zabezpečujú transport acetylcholínových vezikúl cez vápnikové kanály nervového konca periférnej cholinergickej synapsy a následné uvoľnenie acetylcholínu do synaptickej štrbiny. Acetylcholín je mediátor v synapsách parasympatického nervového systému, niektorých CNS synapsií, v somatických motoroch a pregangliových sympatických nervových zakončeniach. Cholinergické receptory sa nachádzajú v kostrových a hladkých svaloch, vnútorných orgánoch, sympatických a parasympatických gangliách. Zvláštnym typom cholinergných receptorov sú H-cholínergické receptory aferentných zakončení umiestnených vo vegetatívnych gangliách, kde sú v podstate senzorické vláknové receptory..
Pri intramuskulárnej injekcii botulotoxínu vznikli dva účinky: priama inhibícia a-motoneurónov na úrovni neuromuskulárnej synapsie a inhibícia cholinergnej synapsie g-motoneurónu na intrafusickom vlákne. Klinicky sa to prejavuje výrazným uvoľnením vstreknutých svalov a výrazným znížením bolesti v nich. Keď intradermálna injekcia vyvolá blokádu postgangliových sympatických nervov počas 6-8 mesiacov a zastavenie potenia.
Pri podávaní lokálne v terapeutických dávkach botulotoxín nepreniká cez hematoencefalickú bariéru a nespôsobuje významné systémové účinky..
Zdá sa, že existuje minimálny presynaptický záchvat a spätný axonálny transport z miesta jeho zavedenia, ktorý môže slúžiť ako základ pre prejav vzdialených účinkov lieku. Proces presynaptického štiepenia transportných proteínov botulotoxínom je ireverzibilný a trvá v priemere 30-60 minút, takže špecifický botulínový antitoxín je účinný len jednu hodinu po podaní toxínu cieľovým orgánom..
Napriek skutočnosti, že bunkové účinky sa rozvíjajú veľmi rýchlo a nevratne, klinický svalový relaxačný účinok po injekcii sa začne prejavovať po niekoľkých dňoch: v malých svaloch tváre, hrtane, kefke - po 2-7 dňoch, vo veľkých svaloch krku, končatín a kmeňa - v 7-14 dňoch, v koži a exokrinných žľazách - za 1-5 dní. Existujú však pozorovania tak okamžitého nástupu účinku, ako aj oneskorenia počas 3-4 týždňov. 1-2 mesiace po injekcii začína proces rastu nových nervových zakončení z axónov, kde bol predtým zablokovaný transport acetylcholínu, s tvorbou nových funkčne aktívnych neuromuskulárnych synapsií (takzvaný klírens), čo nakoniec vedie k obnoveniu svalových kontrakcií po 3- 6 mesiacov po injekcii, ale niekedy účinok trvá až 1 rok alebo viac (obrázok 2).
Histologické štúdie ukázali, že aj po 30 opakovaných injekciách do rovnakého svalu (pri liečbe napríklad fokálnych dystónií) sa nevyskytuje ireverzibilná denervácia a atrofia..
Botulotoxín typu A (BTA) blokuje SNAP-25, najaktívnejší transportný proteín. Všetok periférny synaptický prenos v tele sa uskutočňuje za účasti transportných proteínov, preto botulotoxín môže mať účinok všade tam, kde pôsobia transportné proteíny - v svalovom tkanive, v exokrinných žľazách, v receptoroch bolesti.
Preto klinický rozsah botulotoxínu (lieky Dysport, Botox) môže zahŕňať 4 skupiny rôznych syndrómov:
1 - hyperaktivita pruhovaných svalov (strabizmus, hemifaciálny spazmus, blefarospazmus, spastické torticollis a iné fokálne dystónie, spasticita, mozgová obrna, rigidita, hyperfunkčné vrásky, triaška, tik atď.);
2 - hyperaktivita svalového svalstva (kardia achalázia, poruchy močenia - dyssynergia detrusora-zvierača, spastická zápcha, hemoroidy a rektálne trhliny, vaginizmus);
3 - hyperfunkcia exokrinných žliaz (hyperhidróza, hypersalivácia, lakrimácia);
4 - bolestivé syndrómy (myofasciálne a muskulo-tonické syndrómy, napätie hlavy, migréna, bolesť tváre).
Je mimoriadne dôležité vyvinúť spôsoby, ako zlepšiť a predĺžiť účinok injekcie, pretože časté opakované injekcie môžu viesť k tvorbe protilátok a tiež výrazne zvýšiť náklady na liečbu..
Bolo zistené, že pretrvávajúce a plné účinky toxínu sa prejavujú s maximálnou kontrakciou svalov s dostatočnou intracelulárnou koncentráciou vápenatých iónov (a možno aj draslíka), keď sú vystavené nízkym teplotám. Preto sa počas prípravy na terapeutickú injekciu (po dobu 2 týždňov) odporúča pacientovi užívať vitamín D s vápnikom a draslíkom bezprostredne pred injekciou a bezprostredne po nej - ochladzovať injekčnú oblasť a intenzívne napínať injekčné svaly 15 - 30 minút po postupy.
Fyziologické a klinické účinky botulotoxínu A
K dnešnému dňu sa nahromadili dôkazy o tom, že účinky BTA na liečbu ohniskovej dystónie a iných neurologických porúch sú oveľa zložitejšie a širšie ako dočasná miestna držiaca jednotka v termináloch a-motoneurónov. Zdá sa, že existuje blokáda intrafuzálnych aj extrafuzálnych vlákien, čo môže vysvetliť širšiu oblasť pôsobenia lieku po lokálnom podaní. Predpokladá sa tiež účinok toxínu na konce citlivých vlákien rôznych foriem. Zvlášť to môže vysvetliť rýchly analgetický účinok injekcie BTA. V dôsledku mechanizmu deafferenácie svalových vretenových receptorov a iných typov citlivých systémov môže mať BTA nepriame účinky na nadradené oddelenia CNS. Štúdia potenciálu motora odhalila pokles latentných periód jeho zložiek, zníženie aktivácie parietálnej kôry a kaluálnej prídavnej oblasti motorov počas PET, zmena vzájomnej inhibície na úrovni miechy u pacientov s dystóniou ramena, jednotlivé zložky kmeňového trigeminu a zvukovo evokované potenciály.
Centrálne mechanizmy pôsobenia BTA sa skúmali pri liečbe pacientov s kraniálnou dystóniou (CD) a cervikálnou dystóniou (CD). V 25% prípadov sa zistil vzdialený účinok: po injekcii lieku do svalov jednej oblasti sa u pacientov s multifokálnou dystóniou zistilo zníženie dystonických porúch v iných oblastiach. Tento účinok nemožno vysvetliť difúziou lieku do susedných svalových skupín, pretože účinok sa môže prejaviť pri redukcii dystónie vo vzdialených svaloch (napríklad zníženie prejavov spazmu v písaní pri liečbe CD a CD). V štúdii brušných reflexov sa ukázal významný pokles internáračnej hyperaktivity charakterizujúcej dystónia, aj keď po prvej injekcii nedosiahol normálne hladiny. Zníženie excitability spinálnych interneurónov môže naznačovať účinok BTA na neurónové systémy centrálneho nervového systému prostredníctvom poklesu aferentného prietoku k mieche. Takýto sprostredkovaný účinok botulotoxínu na kmeňové a spinálne interneuróny môže byť jedným z najpravdepodobnejších vysvetlení vzdialených účinkov pozorovaných v terapeutickej praxi. Je zrejmé, že mechanizmus účinku botulotoxínu je širší ako len lokálny svalovo relaxačný účinok. Klinické remisie počas dystónie, často spôsobené injekciou lieku, sú tiež pravdepodobne spôsobené tým, že deafferencia svalových vretenových receptorov spôsobená týmto liekom môže viesť k reštrukturalizácii neurodynamického substrátu dystónie. To nám umožňuje považovať BTA za prostriedok nielen symptomatickej, ale aj patogénnej liečby dystónie. Vplyv BTA na aferentné mechanizmy potvrdzuje aj dynamika bolestivých prejavov: bolesť zmizne skôr, ako sa prejaví plný svalovo relaxačný účinok lieku.
Počas rozhovoru s pacientom a / alebo jeho príbuznými je potrebné vysvetliť mechanizmus účinku a účinok lieku na hlavné symptómy ochorenia. Je veľmi dôležité stanoviť realistické ciele plánovanej injekcie, ktoré sa môžu líšiť pre každú nosologickú formu: zníženie kŕčov a bolesti, zvýšenie objemu pohybov, zlepšenie kvality života, zvýšenie sociálnej aktivity, samoobslužnosť, estetický efekt atď..
Jeden by nemal podporovať iluzórny sen o "magickom" liečení po jednorazovej injekcii drahého lieku. Naopak, v prípadoch, keď sú potrebné opakované injekcie (a to je väčšina prípadov), je potrebné túto záležitosť prediskutovať s pacientom. Je dôležité upozorniť na očakávané (predpokladané) dočasné vedľajšie účinky, ktoré nie sú spojené so samotným postupom, ako s osobitosťami účinku lieku v konkrétnej nosologickej forme. Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky, pacienti ich budú ľahšie prenášať..
Dôležitosť práce s pacientom pri použití injekcií botulotoxínu
Pred liečbou by mal pacient oboznámiť s protokolom o informovanom súhlase a vyplniť ho a diskutovať o nejasných ustanoveniach s ošetrujúcim lekárom. Tento potrebný etický postup poskytuje dodatočné záruky pre úspech liečby. Kedykoľvek je to možné, mali by sa vykonať videozáznamy alebo fotografovanie pôvodného stavu pacienta a potom sa zopakovať počas dynamického vyšetrenia po injekcii. Toto je doklad o účinnosti liečby, obzvlášť dôležitý pre tých pacientov, ktorí podceňujú jeho výsledky. Analýza videa navyše pomáha pri plánovaní výberu svalov pacienta pre následné injekcie..
Miestnosť, v ktorej sa injekcia vykonáva, musí byť dobre osvetlená, teplá, priestranná, aby ste mohli vidieť pacienta v plnom raste, vyzliekol a posúdiť povahu motorických funkcií v procese chôdze. Je žiaduce, aby pacient alebo jeho príbuzní sledovali proces prípravy roztoku lieku a jeho dávkovanie v injekčnej striekačke. Malo by byť uvítané, ak pacienti s lekárom prediskutujú plán liečby a dokonca výber svalov na injekciu. Anestézia na intramuskulárnu injekciu sa spravidla nevyžaduje ani pre deti. Pred intradermálnou aplikáciou liečiva na liečbu hyperhidrózy sa uskutočňuje povrchová anestézia s aplikáciou spreja s lidokaínom alebo gélom "EMLA".
Primárna neúčinnosť je extrémne zriedkavá - menej ako 0,1% po prvej injekcii. Vždy je veľmi ťažké urobiť záver o primárnej rezistencii voči lieku, pretože neexistujú žiadne objektívne metódy, ktoré by absolútne potvrdili skutočnosť, že pacient nemá citlivosť na liek. Ak opakovaná injekcia (2 mesiace po prvej) v tej istej dávke a na rovnakých miestach nemá účinok (objektívne a subjektívne), je pravdepodobné, že urobí záver o primárnom rezistencii.
Sekundárna rezistencia (vzniknutá po opakovaných injekciách lieku a vyplývajúca z výskytu neutralizujúcich protilátok proti BTA) môže byť úplná a čiastočná, objektívna a subjektívna, trvalá a dočasná. Úloha protilátok je menej ako 10% z celkového počtu príčin terapeutických porúch. Častejšie dôvodom neuspokojivého výsledku injekcie je nedostatočná dávka lieku alebo nepresný výber svalov na injekciu..
Botulotoxín v estetickej neurológii
Injekcie prípravkov botulotoxínu na dočasné odstránenie vrások na tvári sú teraz veľmi bežným estetickým postupom. Avšak so všetkou jednoduchosťou a zrejmosťou estetického výsledku je postup injekcie botulotoxínu vždy vplývaný na nervový systém, od periférneho nervového terminálu po jeho centrálne časti, preto zásah do nervového systému vyžaduje od estetistu dodatočnú zodpovednosť a dodatočné neurologické vedomosti. Táto kritická oblasť estetickej medicíny je úplne estetická neurológia..
V estetickej medicíne je botulotoxín najčastejšie používaný na korekciu vrások tváre, ktoré sú výsledkom hyperaktivity svalov tváre. Hlavnou funkciou svalov tváre je neverbálna komunikácia, prenos ľudských emócií alebo naopak pokus o ich skrytie s pomocou vedomého zdržania tvárových pohybov. U detí a mladých ľudí sa kožné záhyby spojené s mimickým pohybom svalov, keď sa smia, plačú, smútia, pozornosť, hnev a iné emócie, sú narovnávané okamžite po ukončení kontrakcie príslušných svalov. U dospelých, v tých oblastiach, kde sú najčastejšie vrásky, sa vytvárajú vrásky, ktoré majú individuálny vzor pre každú osobu. Okrem svalových kontrakcií ovplyvňujú aj faktory, ako je vplyv gravitácie, vonkajšie prostredie, slnečné žiarenie, stav podkožného spojivového tkaniva, rovnováha vody a soli a výživové faktory, ako aj profesionálna aktivita, duševné vlastnosti a oveľa viac..
Mimické svaly hornej časti tváre, ktoré majú veľké "terapeutické okno", sú oblasti optimálnej korekcie s botulotoxínom. Typické vrásky v tejto zóne sú horizontálne vrásky na čele, zvislé vrásky na nosovom nosiči ("vrásky hnevu") a radiálne vrásky okolo očí ("vranové nohy"). Spodná polovica tváre má nižšie terapeutické okno pre botulotoxín v porovnaní s hornou polovicou tváre.Preto korekcia mimických záhybov spodnej časti tváre je často spojená s rizikom nežiaducej svalovej slabosti, zhoršeného úsmevu a kĺbového spoja a je v praxi oveľa menej bežné.
Vyhodnotenie podrobností o histórii a neurologickom stave je nevyhnutným a dôležitým krokom pred podaním injekcie botulotoxínu, pretože imitácia vrások môže odrážať poruchy ako periférnej, tak centrálnej inervácie svalov tváre. Pri vyšetrení sa často vyskytuje asymetria tváre, aby sa rozhodlo, či je originálne, fyziologické alebo získané v dôsledku zranení, operácií, lézie tvárového nervu počas manipulácie s tvárou, neuropatie tvárového nervu, herpes lézie a iné príčiny, históriu a skontrolujte silu mimických svalov a symetriu ich redukcie pri vykonávaní štandardných vzoriek imi.
Neuropatia faciálneho nervu (NLN) je pomerne bežnou chorobou. Hlavné príčiny poškodenia tvárového nervu sú infekčné-alergické, kompresívne-ischemické, traumatické. V súčasnosti sa počet pacientov s léziami tvárového nervu zvýšil v dôsledku nárastu počtu poranení domácimi a strelnými zbraňami, onkologických ochorení, patológie slinnej žľazy a komplikácií po plastických a rekonštrukčných operáciách a kozmetických manipuláciách. NLN sa vyznačuje stratou dobrovoľných aj nedobrovoľných pohybov svalov tváre, stratou reflexov, svalovou atóniou a degeneratívnou svalovou atrofiou. Vonkajšie sa to prejavuje asymetriou tváre, ktorá sa môže vyskytnúť nielen počas výrazov tváre, ale aj v pokoji. Pacienti majú závažné fyzické, funkčné poruchy, ktoré znižujú kvalitu života. Narušené estetické vnímanie tváre, čo vedie k psychickému traumu, nesprávnemu prispôsobovaniu sa spoločnosti.
Liečba NLN sa uskutočňuje v závislosti od etiológie, závažnosti, trvania, konzervatívne a chirurgicky. Ale aj pri úspešnom výsledku liečby je ťažké dosiahnuť úplné obnovenie funkcie svalov tváre a asymetria tváre môže zostať. Podľa našich údajov z klinickej štúdie a elektrolouromyografie (ENMG) trpí nielen postihnutá strana tváre, ale aj zdravá tvár. V paretických svaloch sa vytvárajú kontrakcie a synkinezy; na zdravú stranu, hypertonicita tvárových svalov, zhoršenie asymetrie. Z tohto dôvodu je potrebné odstrániť porušenia na postihnutej a zdravej strane..
Botulínový toxín sa injikuje do hypertonických svalov zdravých strán a do zón kontraktúry a synkinezy na postihnutej strane..
Jednou z dôležitých oblastí estetickej neurovedy je liečba potenia. Podľa štatistík sa u mužov vyskytuje hyperhidróza 1,5 krát častejšie ako u žien. Príčiny hyperhidrózy sú rozdelené na primárne (tzv. Základné) a sekundárne (v porovnaní s inými ochoreniami). Prevalencia hyperhidrózy môže byť všeobecná a lokálna. Základná hyperhidróza je najčastejšou formou poruchy potenia, lokalizovaný hyperhidróza v podpazuší, dlane a nohy je častejšia. U pacientov so základným hyperhidrózou sa pozorovalo zvýšenie počtu potných žliaz a zvýšenie ich odpovedí na normálne, dokonca aj bezvýznamné podnety. Zvyčajne sa podstatný hyperhidróza prejavuje od detstva a dramaticky sa zvyšuje počas puberty..
Pred diagnózou základného (nadmerného) nadmerného potenia je potrebné vylúčiť rad ochorení neurologickej, endokrinnej a somatickej povahy, ktoré spôsobujú sekundárny hyperhidrózu. V posledných rokoch je najpopulárnejšou metódou liečby lokálneho nadmerného potenia v celom svete intrakutánne podanie botulotoxínu. Po liečbe sa kompenzačný hyperhidróza nikdy nevyskytuje. Botulínový toxín sa môže použiť na liečbu všetkých typov lokálneho hyperhidrózy, primárneho aj sekundárneho, vrátane takých zriedkavých foriem, ako je obličej, hlava a inguinálna hyperhidróza..
Dôležitým smerom estetickej neurovedy je analýza príčin vedľajších účinkov a nežiaducich účinkov. Povaha vedľajších účinkov môže byť odlišná, často vedľajšie účinky poukazujú na existujúcu latentnú patológiu, najmä asymetria nárazu môže odhaliť patológiu tvárového nervu a bolesť hlavy môže naznačovať zapojenie trojklaného nervového systému alebo kompenzačné napätie okcipitálnych svalov. Vo všetkých prípadoch výskytu nežiaducich účinkov by mal byť prvým krokom identifikácia diagnosticky významných vedľajších účinkov a ďalšieho neurologického vyšetrenia a následná korekcia, ak je to možné, estetických nedostatkov.
Neadekvátny alebo asymetrický účinok injekcie, aj v prípadoch správneho podania a správne vypočítanej dávky, môže byť spojený s množstvom okolností: asymetria svalovej štruktúry, slabá spojivová tkanivá, stav po operáciách, endokrinné a metabolické poruchy, menštruačná fáza menštruácia) atď. Preto pravidlom by malo byť túžba dosiahnuť nie maximálny možný, ale optimálny estetický efekt.
Preto v estetickej neurológii sa diagnostický smer stáva prioritou, čo umožní kozmetikovi v počiatočnom štádiu podozrenie na možnú neurologickú poruchu a prijatie včasných opatrení. V tomto zmysle je injekcia botulotoxínu nielen preukázateľným a spoľahlivým terapeutickým a estetickým prostriedkom, ale aj dôležitou diagnostickou metódou..
Článok je vytlačený skratkou..
Na základe rmj.ru
ponúka hodinky Olgy Ratmirovna Orlovu na inžinierstvo botulotoxínu - pre ženy a mužov, ktoré prezentovala na XIV medzinárodnom sympóziu o estetickej medicíne (Moskva, 2015).