Botulotoxín - nové slovo v klinickej neurofarmakológii

Injekcie botulotoxínu sa stali zvolenou metódou v množstve závažných, rezistentných voči tradičným terapiám. Dodržiavanie pravidiel aplikácie botulotoxínu vyvinutých na základe klinických skúseností umožňuje zachovanie citlivosti pacientov na lieky, ktoré ich obsahujú, po dlhú dobu..

Botulotoxín typu A (Bont-A) - proteín skladajúci sa z ťažkého (100 kD) a ľahký (50 kD) reťazce spojené disulfidovými mostíkom, je najviac účinný toxín z 7 antigénne rôzne neurotoxíny syntetizované anaeróbne baktérie tr. botulinum. Vysoká obratnosť BT-A na cholinergné nervové zakončenia a jeho schopnosť blokovať acetylcholínovú exocytózu (ACH) do synaptickej štrbiny neuromuskulárnej synapsie v dôsledku deštrukcie SNAP-25 proteínového komplexu umožňuje stav intramuskulárneho podávania toxínu. Klinický účinok BT-A sa prejavuje vo forme svalovej relaxácie a možnosti nápravy svalového tonusu a pohybových porúch. Avšak terapeutický účinok BT-A je reverzibilný. Prenos ACCh je obnovený zakrvácaním nervových zakončení a vytváraním nových synaptických kontaktov, ktoré sa zvyčajne vyskytujú v priebehu 3-4 mesiacov a opäť poskytujú inerváciu paralyzovaného svalu. Preto by sa mali injekcie BT-A zopakovať..
Možnosť využitia terapeutického potenciálu botulotoxínu bola najprv vyjadrená Kernerom J. na začiatku 19. storočia. Kernerova prorocká predpoveď sa stala skutočnosťou v roku 1981, keď oftalmológ Scott A. uverejnil prvú správu o liečbe strabizmu s BT-A. Scott A. vydláždil cestu pre BTX-A v mnohých lekárskych odborov do klinických štúdií. - oftalmológia, neurológia, otorinolaryngológia, pediatria, gastroenterológie, urológie, kozmetológie a ďalších bol stály trend k rozšíreniu formálnych i potenciálnych indikáciou pre terapiu BT počas uplynulého štvrťstoročia -A.

Odôvodnenie liečby botulotoxickým neurotoxínom

BT-A pôsobí ako na extrafuzálne svalové vlákna, tak aj na intrafuzálne vlákna svalových vretien, čím sa znižuje aktivita alfa a gama motoneurónov. Toto umožňovalo použitie toxínu v podmienkach so zvýšenou svalovou aktivitou, ako je dystónia a spasticita. BTX-A tiež blokovať uvoľňovanie svorkách prevodníka v pre- a postgangliovými cholínergnými nervy autonómneho nervového systému, ktorý vzbudil záujem o jeho použitie pri zvýšenej aktivite hladkého svalstva (napr., Achalázia) alebo žliaz patologických aktivít (napr., Nadmerné potenie). Nedávne štúdie ukazujú schopnosť Bont-A inhibovať uvoľňovanie glutamátu, kalcitonínu gene-related a zápalovým mediátorom substancie P, čo umožňuje viac rozumné použitie BTX-A pri liečbe bolestivých syndrómov. Viaceré štúdie preukázali prítomnosť UBT-A v centrálnom mechanizme účinku, aj keď sa stále nepovažuje za klinicky významný..

Bezpečnosť pri ošetrení BT-A

Vzhľadom na to, že sa BT-A čoraz viac používa s veľkým rozsahom povolených a neschválených údajov, je dôležité mať maximálne vedomosti o jeho bezpečnosti a prenosnosti. Je známe, že liečba BT-A má veľmi dobrý profil bezpečnosti a znášanlivosti. Toto tvrdenie podporuje dlhoročné klinické skúsenosti s použitím toxínu na množstvo terapeutických indikácií vrátane dystónie, spasticity, porúch hladkého svalstva, ochorení žliaz a bolestivých syndrómov. Bezpečnosť BT-A prešla dôkladným klinickým hodnotením v mnohých randomizovaných, placebom kontrolovaných a otvorených klinických štúdiách so širokým spektrom terapeutických indikácií..
Liečba WT-A môžu byť sprevádzané malým počtom vedľajších účinkov v dôsledku prevažne lokálnej difúzie toxínu do susedných oblastí, napr, dysfágia po injekcii Bont-A do krčných svalov pri liečbe torticollis alebo ptóza horného viečka a dvojité videnie, v prípadoch liečby BSP alebo HS. Obmedzenie difúzie neurotoxínu z miesta vpichu je spojené s dávkou lieku, objemom injekčného roztoku a injekčnou technikou. Keďže stupeň chemodenakcie cieľových tkanív produkovaných toxínom závisí od dávky, tak sa vedľajšie účinky BT-A považujú za závislé od dávky. Existujú však protichodné názory. Takže Lees A.J. et al. nezistili žiadnu koreláciu medzi dávkou toxínu a výskytom dysfágie pri liečbe cervikálnej dystónie (CD).
Okrem lokálnych vedľajších účinkov existuje možnosť systémového rozdelenia toxínu, ktorý môže spôsobiť poškodenie distálnych cholinergných nervových zakončení, čo potvrdzujú výsledky elektromyografickej štúdie (EMG). Lokálny mechanizmus účinku BT-A minimalizuje riziko systémových účinkov, ktoré môžu mať imunitný charakter - napríklad zriedkavé prípady príznakov podobných chrípke, neuropatia brachiálneho plexu. Sú opísané aj izolované prípady generalizovanej slabosti (syndróm podobný botulizmu), ktorého patogenéza zostáva nejasná. Predpokladá sa, že stupeň väzby toxínu na receptory novo vypestovaných nervových zakončení je oslabený a účinok BT-A po opakovaných injekciách sa môže prejaviť vo vzdialenosti od miesta vpichu kvôli určitému systémovému šíreniu.

Vzhľadom na koreláciu klinického účinku tohto typu terapie so stupňom lokálnej blokády neuromuskulárneho prenosu je použitie BT-A pri chorobách s predchádzajúcim poškodením neuromuskulárneho prenosu kontraindikované. V literatúre sa opisuje prípad systemického účinku pri lokálnom podávaní toxínu vo forme subklinického myastenického syndrómu. Avšak v nedávnych publikáciách možno nájsť opisy úspešného použitia prípravkov botulotoxínu pri liečbe spastických torticollis u pacientov s myasténiou.
Keďže terapia BT-A zahŕňa pravidelné opakované injekcie, otázka dlhodobej bezpečnosti liečby je veľmi dôležitá. Publikované štúdie o dlhodobom používaní BT-A potvrdzujú zachovanie priaznivého bezpečnostného profilu. Zaznamenali sa súčasne nežiaduce udalosti zvyčajne lokalizované v mieste vpichu, boli mierne alebo stredne ťažké, boli reverzibilné a nesystemické. Metaanalýza bezpečnosti a znášanlivosti BT-A ukázala, že jediné vedľajšie účinky, ktoré boli pozorované významne častejšie pri liečbe CD a BSP v porovnaní s kontrolou, boli lokálna slabosť a póza. Výsledky randomizovaných kontrolovaných štúdií a skúsenosti s dlhodobým používaním BT-A na klinike charakterizujú všeobecne túto metódu liečby ako bezpečnú s potenciálne nižším rizikom komplikácií v porovnaní s alternatívnymi terapiami..
Oficiálne schválené kontraindikácie používania BT-A sú málo. Patrí sem tehotenstvo av akútnych štádiách rôznych ochorení sa odporúča zavedenie ďalšej dávky odložiť až do zotavenia. V literatúre však neexistuje ani jedna správa o negatívnom účinku BT-A na tehotenstvo, pôrod alebo novorodenca. Okrem toho mnohé publikácie svedčia o bezpečnom opakovanom použití BT-A počas tehotenstva..
A nakoniec, rozšírené používanie BT-A na korekciu hyperkinetických vrások u zdravých jedincov je ďalším silným dôkazom bezpečnosti tejto liečby..

Praktické aspekty liečby BT-A

BT-A sa injikuje do postihnutých cieľových tkanív (pruhované a hladké svaly, žľazy, kože). Výber účinnej dávky závisí hlavne od svalovej hmoty - väčšie svaly vyžadujú veľké dávky. Menšie dávky sa môžu vyžadovať u pacientov s predchádzajúcou slabosťou, u žien a pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou..
Patologicky aktívne svaly sú charakterizované prítomnosťou svalovej hypertrofie, hustoty, citlivosti a viditeľnej patologickej svalovej aktivity. EMG môže byť užitočná na kontrolu zavedenia BT-A do malých alebo hlbokých svalov..
Blokácia cholinergického prenosu vyvolaná BT-A zvyčajne trvá 3 až 4 mesiace. Pacienti potrebujú opakované injekcie v pravidelných intervaloch 12 týždňov. Začiatok zlepšenia sa zvyčajne zaznamenáva 1-2 týždne po zavedení BT-A. Obdobie stabilného stavu sa končí postupným návratom symptómov až do chvíle, kedy sa vyžaduje opakovaná injekcia..

Účinnosť liečby BT-A

BT-A sa etablovala ako vysoko účinná metóda liečby. Stupeň klinickej účinnosti BT-A je ovplyvnený mnohými faktormi, ako je dávka, počet a umiestnenie injekcií, svalová aktivita a teplota. Zvýšená teplota zabraňuje účinku BT-A a naopak, hypotermia zvyšuje priemerné trvanie neuromuskulárneho bloku o 7 dní.

Nepochybnými vodcami v počte pozorovaní a nahromadených skúseností s používaním BT-A sú ochorenia nervového systému, ktorých základom je klinický obraz svalových kŕčov. Miestne injekcie BT-A do cieľových svalov, ktoré vytvárajú patologické dystonické pohyby a polohy sú metódou voľby pri liečbe fokálnej dystónie, ktoré sú rezistentné voči iným terapiám, ako sú CD a BSP. Pri týchto chorobách poskytuje BT-A účinok postačujúci na odstránenie abnormálnych kontrakcií svalov pri zachovaní normálnej funkcie..
Medzi 70% a 90% pacientov s CD má významné zlepšenie posturálnej deformity a výrazný analgetický účinok BT-A. Presnejšie podanie toxínu pod kontrolou EMG umožňuje použitie nižších dávok. Opakované príznaky ochorenia spravidla nedosahujú počiatočnú úroveň závažnosti, a preto môžu byť dávky BT-A znížené opakovanými injekciami. Hlavným cieľom liečby CSD je dosiahnuť udržateľnú terapeutickú remisiu..

Miestne injekcie BT-A sa teraz stali uznávanou metódou voľby pri liečbe pacientov s pomerne častou formou fokálnej dystónie - BSP. Liečba s použitím toxínu zaisťuje dlhú absenciu príznakov ochorenia až do vzniku remisie. Dvanásť rokov pozorovania od Haussermanna P. a kol. pre pacientov s BSP potvrdila, že liečba BT-A poskytuje dlhú absenciu príznakov ochorenia.
Zavedenie BT-A do praxe liečby GFS viedlo k dosiahnutiu výrazného zlepšenia v takmer 100% prípadov. Cieľom terapie pomocou GFS je poskytovanie funkčného zlepšenia, ako aj prevencia možných estetických komplikácií. Elston J.S. Domnieva sa, že BT-A je najjednoduchšia a najbezpečnejšia liečba GFS, čo má za následok oslabenie patologických kontrakcií svalov v priemere 15 týždňov.

Ďalšou dôležitou indikáciou pre použitie BT-A je spasticita, stav hypertonu so zvýšeným reflexom šliach spôsobeným stratou inhibičnej kontroly centrálnymi neurónmi. BT-A injekcie naznačujú nový, zameraný prístup k riadeniu spasticity. Indikácie pre vymenovanie BT-A zahŕňajú spasticitu, prekážku a každodennú činnosť pacienta; spasticita odolná voči tradičným metódam liečby; spasticita zahŕňajúca antagonistické svaly interagujúce s agonistickou funkciou. Použitie BT-A na liečbu spasticity má niekoľko výhod. Táto metóda je jednoduchá a môže byť aplikovaná ambulantne a toxín nespôsobuje vedľajšie účinky charakteristické pre systémové lieky a iné metódy liečby spasticity..
Cieľom liečby spasticity BT-A je zlepšenie funkcie (mobilita a zručnosť), čo uľahčuje rehabilitáciu, znižuje bolesti, zabraňuje vzniku kontraktúr, uľahčuje vykonávanie hygienických postupov a zlepšuje kvalitu života pacienta. Funkčný účinok je nepochybne hlavným cieľom liečby, ktorého dosiahnutie sa však nedá očakávať v prípadoch s obmedzenými alebo chýbajúcimi aktívnymi pohybmi v kĺbe..

Medzi faktory ovplyvňujúce účinnosť liečby spasticity s BT-A sa dodatočne odlišuje kombinácia injekcií s fyzioterapiou a inými rehabilitačnými technikami. Kombinované používanie rôznych typov liečby v počiatočnom štádiu zotavenia (menej ako 12 mesiacov po mŕtvici) môže zlepšiť dlhodobú mobilitu pacientov. Viaceré štúdie preukázali možnosť zvýšenia účinnosti liečby spasticity pomocou elektrickej energie.
Mnohé štúdie poukazujú na pozitívne účinky injekcií BT-A z hľadiska zvyšujúceho sa rozsahu pohybu, znižovania svalového tonusu alebo zlepšenia chôdze u pacientov s mozgovou obrnou. Vlastnosti používania BT-A v pediatrickej praxi zahŕňajú zavedenie toxínu do rastúceho svalu a výpočet požadovanej dávky, berúc do úvahy hmotnosť pacienta. Výsledky od Eames N.W.A. dovoľte nám hovoriť o možnosti použitia BT-A na zvýšenie dĺžky svalu gastrocnemia u detí, ktoré môžu chodiť nezávisle na mozgovej obrne.
Retrospektívna multicentrická štúdia s najväčším počtom pozorovaní (758 pacientov) vykonala spoločnosť Bakheit A.M.O., ktorá uviedla, že dosahuje dobrý klinický účinok s mozgovou obrnou s priemerným trvaním 19 týždňov v 82% dávok BT-A. MacLean J.G. et al. považujú liečbu BT-A za integrálnu súčasť dlhodobej liečby mozgovej obrny a odporúčajú použitie stimulácie nervov počas injekcie.
Spôsoby zvýšenia účinnosti BT-A pri mozgovej obrne zahŕňajú správny výber pacientov, správny výber cieľových svalov, povinnú kombináciu s fyzioterapiou a iné metódy rehabilitačných programov.

Odolnosť voči liečbe BT-A

Väčšina pacientov s dystóniou a spasticitou potrebuje injekcie BT-A po mnoho rokov. V niektorých prípadoch môže citlivosť na liečbu chýbať už pri prvej injekcii lieku. Táto situácia sa nazýva primárny odpor. V retrospektívnej multicentrickej štúdii s veľkým počtom pozorovaní (758 pacientov) nebol v 3% prípadov mozgovej obrny klinický účinok. Príčiny primárnej rezistencie na BT-A podľa Poewe W. sú pravdepodobne heterogénne a zahŕňajú nesprávnu identifikáciu svalov na injekciu, zlyhanie pri identifikácii hlbokých svalov, nedostatočné dávky a možnosť mať nízke titre neutralizujúcich protilátok..
V niektorých prípadoch sa s dobrým počiatočným účinkom vyvinie tolerancia na liečbu, nazývaná sekundárna rezistencia. Vo väčšine prípadov sa rezistencia BSP a GFS nedosiahla ani po 4 alebo 5 rokoch kontinuálneho užívania BT-A, zatiaľ čo až 15% pacientov s CDD stratí citlivosť na liečbu po prvej a následnej injekcii BT-A.

Sekundárna rezistencia môže byť spôsobená tvorbou protilátok proti toxínu. U pacientov, ktorí dostávajú vyššie individuálne dávky alebo časté posilňovacie injekcie, sa predpokladá, že majú vyššie riziko vzniku protilátok. Preto by mala byť najmenšia účinná dávka BT-A podávaná a čo najmenšie. Odporúčaný interval medzi injekciami je najmenej 12 týždňov. Predpokladá sa, že mladší pacienti majú vyššie riziko protilátok..
Aká je taktika riadenia pacientov s pozitívnymi testami na neutralizáciu protilátok? Prítomnosť protilátok nie je trest pre pacienta a zbavuje ho nádej na možnosť účinnej liečby. Takíto pacienti majú šancu na úspešnú liečbu injekciou toxínu zo sérotypu B. Okrem toho titr protilátok tiež prechádza vývojom. Po vysadení liečby BT-A sa u väčšiny pacientov znížili titre protilátok proti bullotoxínu typu A, čo im dáva príležitosť opätovne použiť prípravky BT-A.
V prípadoch s negatívnymi testami na prítomnosť protilátok sú možné iné príčiny sekundárnej rezistencie, medzi ktoré patrí podľa Gelba D.J. et al., hlavná je možná zmena v tvare dystonického svalu krku v CD. Táto zmena sa dá prekonať pomocou injekcií kontrolovaných EMG..

Výsledky mnohých štúdií naznačujú, že injekcie prípravkov BT-A sú liečebnou metódou s vysokým terapeutickým potenciálom. Miestna aplikácia BT-A jasne oslabuje dystonické a netolikové hyperkinezie, znižuje závažnosť spasticity a tým zlepšuje kvalitu života pacientov a ich funkčné schopnosti. Liečba BT-A je dobre znášaná pacientmi a je charakterizovaná priaznivým bezpečnostným profilom..

Na základe .pharmateca.ru