Andrew Korolev, neurológ, nám hovorí o botulotoxickej liečbe spastickej parézy po mŕtvici..
Spastická paréza
Spastická paréza, ktorá sa vyvinula po mozgovej mŕtvici, spravidla pretrváva počas celého života pacienta. Zároveň sa vyvíjajú sekundárne zmeny svalov, šliach a kĺbov. V tejto súvislosti je relevantný vývoj prístupov k liečbe svalovej spasticity vrátane použitia injekcií botulotoxínu..
Andrei Anatolyevich Korolev, neurológ, doktor v lekárskych vedách, člen Združenia Neurológov Petrohradu, Medziregionálna verejná organizácia botulínskych terapeutov
Spastický svalový hyperton je charakterizovaný výskytom zvyšujúceho sa odporu pri prvých rýchlych pasívnych pohyboch a následne náhleho poklesu - fenoménu "skladacieho noža" podľa Sherringtona. V súčasnosti je spasticita chápaná ako motorické poškodenie, ktoré je súčasťou syndrómu lézie horných motorických neurónov, charakterizovaného rýchlostne závislým zvýšením svalového tonusu a sprevádzaným zvýšením reflexov šľachy v dôsledku hyper-excitability stretchového receptora.
Keď sa vyvinie, spastická paréza spravidla pretrváva počas celého života pacienta. Navyše, ak spasticita pretrváva dlhú dobu, vzniknú sekundárne zmeny svalov, šliach a kĺbov (fibróza, atrofia, kontraktúra). Liečba spastickej parézy je takmer nemožná úloha. V tomto ohľade je taký dôležitý vývoj prístupov k liečbe svalovej spasticity založený na štúdiu mechanizmov jeho vývoja..
Na korekciu svalového hypertonu sa často používajú rôzne metódy fyzioterapie, fyzioterapie, reflexológie, ako aj farmakologická liečba vo forme určovania svalových relaxancií.
Prípravky botulínového neurotoxínu typu A, ako účinnej metódy na liečbu post-stroke static.
V posledných rokoch sa na liečbu spasticity po mozgovej príhode použili prípravky botulotoxínu typu A. Táto metóda liečby bola navrhnutá pre praktizujúcich lekárov pomerne nedávno, napriek tomu, že prvá vedecká správa o používaní blokády botulotoxínu sa objavila v tlači pred viac ako 20 rokmi.
V porovnaní s existujúcimi metódami liečenia svalového hypertonu má miestne podávanie botulotoxínu niekoľko nepochybných výhod. Po prvé, liečba je dobre tolerovaná a nie je spojená s rizikom závažných komplikácií. Po druhé, je možné vybrať jeden alebo niekoľko svalov na injekciu a vybrať dávku liečiva, ktorá poskytuje požadovaný stupeň uvoľnenia..
Mechanizmus účinku botulotoxínu
Botulizmus je známy ako závažné infekčné ochorenie, ktoré sa prejavuje paralýzou periférnych svalov a autonómnymi poruchami v dôsledku porušenia periférnej cholinergickej mediácie spôsobenej botulínovým neurotoxínom. V súčasnosti je známych 8 sérologických subtypov botulotoxínu: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Botulizmus u ľudí môže byť spôsobený sérotypmi A, B, E, F, G, ale typ A je najsilnejší..
Ako vo svojej prirodzenej forme, tak vo forme liekov, botulotoxín je zmes rôznych proteínov. Ich hlavnými zložkami sú neurotoxínové a netoxické proteíny. Neurotoxín pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov (ľahký - s hmotnosťou 50 kDa a ťažkou - s hmotnosťou 100 kDa), spojených jednou disulfidovou skupinou a jedným atómom zinku. Takáto štruktúra molekuly neurotoxínu spôsobuje labilitu svojej konformácie a nestability pôsobením mechanických, fyzikálnych a chemických faktorov vedúcich k strate biologickej aktivity. Vo svojej dávkovej forme sú neurotoxínové reťazce obklopené a stabilizované veľkými peptidovými molekulami hemaglutinínov a netoxickými nehemaglutinínovými proteínmi. Veľká molekulová hmotnosť netoxickej časti komplexu (730 kDa) narúša rozdelenie neurotoxínu a jeho rýchlu difúziu do okolitých tkanív, čím sa zabezpečuje lokalizácia účinku. Prítomnosť proteínových molekúl je však faktorom, ktorý prispieva k tvorbe neutralizačných protilátok na celý komplex neurotoxín-hemaglutinín, čo môže byť príčinou sekundárnej necitlivosti pacientov na opakované injekcie lieku..
Aminokyselinové zloženie neurotoxínu typu A je dešifrované, 448 aminokyselín je obsiahnutých v ľahkom reťazci, 848 v ťažkom reťazci, iné sérotypy botulotoxínu sa líšia v počte a sekvencii aminokyselín, najmä v ľahkom reťazci.
Hlavným mechanizmom účinku všetkých druhov botulotoxínov je presynaptická blokáda uvoľňovania acetylcholínu z nervového konca periférnej cholinergickej synapsy..
Prenos nervového impulzu v cholinergickej synapsii nastáva v niekoľkých fázach. V presynaptickom nervovom zakončení sa acetylcholín kontinuálne syntetizuje a hromadí sa vo forme vezikúl, ktoré sú transportované na presynaptickú membránu tak, že mediátorová molekula môže dosiahnuť synaptickú štrbinu a komunikovať so špecifickými cholinergnými receptormi postsynaptickej membrány. V tomto mieste postsynaptickej membrány dochádza k membránovému potenciálu a dochádza k sťahovaniu svalových vlákien. Avšak proces transportu acetylcholínových vezikúl do presynaptickej membrány sa nevyskytuje spontánne, ale je aktívny s použitím komplexu špecifických transportných proteínov, z ktorých hlavnými sú SNAP-25, syntaxín a synaptobrevín.
Ide o transportné proteíny, ktoré sú cieľom botulotoxických neurotoxínov. Keď botulotoxín vstupuje do svalu alebo do iného cieľového orgánu (s prietokom krvi počas botulizmu alebo pri terapeutických aplikáciách), molekuly komplexu toxínu dosiahnu nervové zakončenie axónov, pripojia sa k nim a potom sa neurotoxínová časť inzertuje do cytosolu nervového terminálu, kde sa rozpadá na krátky a dlhý reťazec. Krátky reťazec (ktorý je proteázou závislou od zinku) rozdeľuje transportný proteín ireverzibilne a špecificky, čím znemožňuje vstup acetylcholínu do synaptickej štrbiny a kontrakcie svalov.
Účinky injekcie botulotoxínu a spôsoby ich predĺženia
Pri intramuskulárnom podaní botulotoxínu sa objavujú dva účinky: priama inhibícia alfa-motoneurónov na úrovni neuromuskulárnej synapsie a inhibícia gama-motoneurónovej cholinergnej synapsie na intrafusickom vlákne. Zníženie aktivity gama vedie k uvoľneniu intrafuzálnych vlákien svalového vretena a znižuje aktivitu 1a-aferentov. To vedie k zníženiu aktivity sťahovacích svalových receptorov a eferentnej aktivity alfa a gama motoneurónov. Klinicky sa to prejavuje výrazným uvoľnením vstreknutých svalov a výrazným znížením bolesti v nich..
Pri podávaní lokálne v terapeutických dávkach botulotoxín nepreniká cez hematoencefalickú bariéru a nespôsobuje významné systémové účinky. Proces presynaptického štiepenia transportných proteínov botulotoxínom je nezvratný a trvá v priemere 30-60 minút, takže špecifický botulotoxín je účinný len pol hodiny po príjme toxínu cieľovými orgánmi. Napriek tomu, že sa bunkové účinky vyvíjajú veľmi rýchlo a nevratne, klinický účinok lieku po injekcii sa začne prejavovať po niekoľkých dňoch. Existujú však aj pozorovania okamžitého nástupu účinku a oneskorenia po dobu 3-4 týždňov..
1-2 mesiace po injekcii začína proces rastu nových nervových zakončení z axónov, kde bol predtým zablokovaný transport acetylcholínu, s tvorbou nových funkčne aktívnych neuromuskulárnych synapsií (klíčenie), čo nakoniec vedie k obnoveniu svalových kontrakcií po 3 až 6 mesiacoch po injekcii, ale niekedy trvanie účinku trvá až 1 rok alebo dlhšie.
Histologické štúdie ukázali, že aj po 30 opakovaných injekciách do rovnakého svalu sa nevyskytuje ireverzibilná deinnervácia a atrofia..
Je mimoriadne dôležité vyvinúť spôsoby, ako zlepšiť a predĺžiť účinok injekcie, pretože časté opakované injekcie môžu viesť k tvorbe protilátok a tiež výrazne zvýšiť náklady na liečbu. Bolo zistené, že sa vyskytujú viac perzistentné a plné účinky toxínu s maximálnou svalovou kontrakciou s dostatočnou intracelulárnou koncentráciou vápenatých iónov (možno draslíka), keď sú vystavené nízkym teplotám. Preto počas prípravy na terapeutickú injekciu počas 2 týždňov sa pacientovi odporúča, aby užíval doplnky vápnika a draslíka s vitamínom D bezprostredne pred podaním injekcie a bezprostredne po ňom - aby ochladil injekčnú oblasť a tiež intenzívne napichol injekčné svaly počas 15 až 30 minút po procedúre.
Veľkosť oblasti deinnervation spôsobenej injekciou toxínu závisí od dávky toxínu a od objemu vstreknutého roztoku. Najlepšie výsledky sa dosiahnu s rovnomernou distribúciou lieku v niekoľkých bodoch pozdĺž jedného svalu. Navyše úplnejšia blokáda nervových zakončení nastáva pri injekcii toxínu blízko koncových motorových platničiek periférneho nervu.
V súčasnosti sa naznačujú dôkazy, že účinky botulotoxínu sú oveľa zložitejšie a širšie než dočasný lokálny blok vedenia v termináloch alfa-motoneurónov. Zdá sa, že existuje blokáda ako intrafusálnych, tak aj extrafuzálnych vlákien, čo môže vysvetliť širší rozsah pôsobenia toxínu na termináli citlivých vlákien rôznych foriem. Najmä to môže vysvetliť rýchly analgetický účinok injekcie botulotoxínu. V dôsledku mechanizmu deafferencie svalových vretenových receptorov a iných typov citlivých systémov môže mať botulínový toxín nepriame účinky na nadmerné časti centrálneho nervového systému. Štúdia potenciálu motora odhalila pokles latentných periód jeho zložiek, zníženie aktivácie parietálnej kôry a chvostovej prídavnej oblasti motora počas pozitrónovej emisnej tomografie, zmenu vzájomnej inhibície na úrovni miechy u pacientov s spastickou parézou po mŕtvici..
Spôsob podávania prípravkov botulotoxínu
Je potrebné vyhnúť sa podávaniu viac ako 300 až 400 IU v jednom injekčnom sedení. Doteraz neboli identifikované žiadne závažné vedľajšie účinky prípravkov botulotoxínu, ak sa používajú v odporúčaných dávkach. Môže dôjsť k nadmernej svalovej slabosti, ale v priebehu času sa obnoví svalová sila. Môže existovať aj sekundárna rezistencia lieku, ktorej prevencia sa odporúča dodržať interval medzi injekciami najmenej 12 týždňov. Nebola pozorovaná interakcia botulotoxínu a centrálne pôsobiacich svalových relaxancií..
Doteraz je všeobecné používanie botulotoxicity na spasticitu po mozgovej príhode z veľkej časti obmedzené na vysokú cenu lieku. Avšak, uskutočnený v Nemecku, štúdie o účinnosti troch možností liečby po iktu spasticity, fyzikálnej terapie a vyhladenie + fyzioterapia, baklofén + fyzioterapia - ukázali, že zníženie spasticity s kombináciou botulotoxínu a fyzioterapia bol trikrát väčší ako u baklofén a fyzikálnej terapie, a desať krát viac ako pri použití jedinej fyzioterapie. Posúdenie nákladovosti / účinnosti liečby spasticity po mozgovej príhode bolo nižšie pri použití botulotoxínu a fyzioterapie ako pri iných metódach liečby.
Pre rozumnejší predpis lieku O'Brien S. (Sval a nerv, 1997) odporúča dodržiavať nasledujúci algoritmus na predpisovanie prípravkov botulínového toxínu na spasticitu po mŕtvici (Obrázok nižšie).
V tomto algoritme C. O'Brien neodporúča botulínovú terapiu s pevnými kontrakciami v kĺboch. V situácii pevnej kontraktúry spôsobenej skrátením šliach alebo dystrofickými zmenami v samotnom kĺbe zavedenie botulotoxínu uvoľňuje spastické svaly, ale objem pohybu v kĺbe sa nezvyšuje a motorické funkcie zostávajú rovnaké. Avšak podľa E.D. Belousovej (Neurological Journal, 2001) je kvôli prítomnosti funkčne nevýhodnej kontraktúry (ruka, equinovarusová deformita chodidla), ktorá nezabezpečuje fungovanie končatín, vyjadrený bolestivý syndróm, zavedenie botulotoxínu do spastických svalov je odôvodnené.
V súčasnosti sa podľa odporúčaní Brina M. F. a Spasticity Study Group (tabuľka nižšie) stanovuje výpočet dávky prípravku botulotoxínu typu A, ako aj body jeho zavedenia do cieľových svalov pre rôzne prejavy spasticity po mŕtvici..
Podľa týchto odporúčaní sa minimálna dávka neurotoxínu podáva s miernym stupňom spasticity, maximálna dávka - s výrazným stupňom spasticity a veľkými svalmi. Celková dávka lieku by nemala presiahnuť 400 U.
U všetkých pacientov s post-mŕtvica spastických porúch pohybu, v dôsledku zvýšenia tonusu z flexory zápästia a prsty sa odporúča povinné zavedenie botulotoxínu v nasledujúcich svalov: ohýbacie carpi radialis sval 20-40 jednotiek, lakťová flexor carpi 20-40 jednotiek, povrchné ohýbacie digitorum na 20 40 U, hlboký flexor prstov o 30-60 U. Celková dávka liečiva je 75 až 150 U. Injekcie všetkých týchto svalov (pri 1 až 2 bodoch) sa vykonávajú injekčnou ihlou v smere priečnom k predlaktie s postupným zavedením liečiva do každého svalu. Vo zvyšných cieľových svaloch hornej končatiny závisí zavedenie botulotoxínu od klinického vzoru..
V dolnej končatine, v dôsledku zvýšenia svalového tonusu v skupine zadných teľacích svalov, sa ukáže, ktorá zo zadnej skupiny teľacích svalov (gastrocnemius alebo soleus) zohráva vedúcu úlohu v spasticite. Ak je vysoký tón v bruška chodidla (dorzálnej flexia nohy) je určená na neohnuté koleno, ale výrazne oslabujú, keď ohnuté, poukazuje na vedúcu úlohu lýtkového svalu u spasticity, pretože koleno flexia uvoľňuje lýtkového svalu zapojené do flexie kolena, a na plantárnej flexe členku. V týchto prípadoch sa vstrekne 100-150 U botulotoxínu do štyroch bodov svalu gastrocnemia (v každom bode 25-35 U). V tých prípadoch, keď kŕčovitosť rovnako nazývaných ako lýtkový a plochého lýtkového svalu, ďalej, v dávke 50-100 IU na dvoch miestach (25-50 jednotiek), je liečivo podávané v musculus soleus. Výber zostávajúcich svalových svalov závisí od klinického obrazu [34].
Maximálny účinok po botulotoxickej liečbe sa pozoruje v priemere 2-3 týždne po injekcii. Opakované zvýšenie svalovej spasticity sa vyskytuje spravidla 4-6 mesiacov po zavedení botulotoxínu, čo si vyžaduje opakovanie postupu.
Na záver treba poznamenať, že vo všetkých prípadoch po fyzickej terapii je potrebná aktívna fyzioterapia a fyzická rehabilitácia. Botulínová terapia nenahradzuje fyzioterapiu a fyzioterapiu, ktorá je základom rehabilitačného programu pre pacientov s mozgovou príhodou, ale predstavuje len neoddeliteľnú súčasť komplexnej rehabilitačnej liečby zameranej na zlepšenie motorickej funkcie..
Značný počet problémov týkajúcich sa použitia botulotoxínu na spasticitu si vyžaduje ďalšie štúdie. Po prvé, je bezpečné a efektívne používať veľké dávky botulínového toxínu, čo je často potrebné pre ťažkú spasticitu v mnohých svaloch u pacientov po mozgovej príhode? Po druhé, z akých dôvodov by sa mala od okamihu mozgovej príhody vykonať botulotoxicita? Po tretie, aké sú optimálne dávky a body podávania liekov rôznym svalom? Po štvrté, akú kombináciu lekárskej rehabilitácie a botulotoxicity je optimálna v rôznych obdobiach ochorenia?
Problém rehabilitačnej liečby hypertenzie spastického svalstva po mozgovej príhode s botulotoxínom už mnoho rokov zaujíma jedno z dôležitých miest v praktickej neurológii a neurorehabilitácii a vyžaduje si ďalšie štúdium..
Na materiáloch lvrach.ru